Tháng 8/1934, không quân Mỹ quyết định đặt hàng một mẫu máy bay ném bom nhiều động cơ nhằm thay thế Martin B-10 đã lạc hậu, với yêu cầu phải mang được lượng bom lớn ở độ cao 3 km, bay với vận tốc tối đa ít nhất là 380 km/h, nhằm tăng cường sức mạnh cho các căn cứ tại Hawaii, Panama, và Alaska, theo Aviations militaires.
Hãng Boeing trúng thầu với nguyên mẫu 299 (tên gọi ban đầu của B-17), được thiết kế dựa trên phiên bản máy bay ném bom thử nghiệm XB-15 và máy bay vận tải cỡ lớn lúc đó là Boeing 247.
B-17 có khả năng mang 2.200 kg bom trên 2 giá trong khoang bom phía sau khoang lái và được trang bị 5 khẩu súng máy 7,62 mm để tự vệ.
Trong Thế Chiến II, B-17 được trang bị cho 32 phi đội đóng ở nước ngoài, đỉnh điểm là vào tháng 8/1944 với 4.574 chiếc thuộc không quân Mỹ khắp thế giới.
Sau khi không chứng tỏ được tính hiệu quả trên các mặt trận tại Thái Bình Dương, các tướng lĩnh không quân Mỹ và Anh nhóm họp vào tháng 1/1943, đề ra chiến thuật mới cho B-17 là ném bom các mục tiêu, kho tàng trên lãnh thổ Đức, nhằm làm suy yếu nền công nghiệp của phát xít.
Tuy nhiều lần phải hứng chịu thiệt hại do gặp phải sự kháng cự quyết liệt của lực lượng phòng không không quân địch, trong suốt Thế chiến II, các máy bay ném bom B-17 đã ném tổng cộng 640.000 tấn bom, chiếm gần một nửa trong số 1,5 triệu tấn mà toàn bộ không quân Đồng minh ném xuống lãnh thổ Đức Quốc xã.
Theo Aviations militaires, chính nhờ sự thay đổi chiến thuật này, các oanh tạc cơ B-17 đã phát huy được tác dụng đúng thời điểm, giúp Đồng minh giáng những đòn chí mạng vào nền công nghiệp quốc phòng Đức, vốn được trùm phát xít Adolf Hiler đặt trọn niềm tin, góp phần làm xoay chuyển cán cân sức mạnh giữa hai bên.
Điểm mạnh của B-17 là có tầm bay cao, có sức phá hủy lớn trong khi khả năng phòng thủ vẫn được đảm bảo. Những câu chuyện và hình ảnh chiếc B-17 sống sót trở về dù bị hư hại nặng trong chiến đấu được lan truyền càng nâng cao tính biểu tượng của mẫu oanh tạc cơ này.
Chứng kiến các nhà máy công nghiệp bị hủy diệt, tiềm lực quốc phòng có nguy cơ bị kiệt quệ, tư lệnh không quân Đức Hermann Goering phải thốt lên rằng: "Nếu không làm gì đó để tấn công các nhà máy sản xuất máy bay B-17 của Mỹ, nước Đức chắc chắn sẽ thất bại".
Goering ra lệnh cho một kỹ sư gốc Áo là Eugen Sanger thiết kế một loại máy bay ném bom tầm xa có khả năng tấn công chớp nhoáng nước Mỹ trong thời gian ngắn nhất. Tuy nhiên, dự án này được đánh giá bất khả thi và nhanh chóng bị đình chỉ.
