Theo quy chế hoạt động của Hội đồng điều phối vùng ĐBSCL (gọi tắt là Hội đồng), nguyên tắc điều phối là tuân thủ đường lối, chủ trương của Đảng, chính sách, pháp luật về phát triển kinh tế - xã hội và bảo đảm quốc phòng, an ninh vùng ĐBSCL.
Nội dung, lĩnh vực điều phối là liên kết phát triển kinh tế - xã hội, điều phối phát triển bền vững ĐBSCL thích ứng với BĐKH, điều phối thực hiện quy hoạch vùng ĐBSCL thời kỳ 2021-2030, tầm nhìn đến năm 2050…
Để bảo đảm tính đồng bộ khi xây dựng quy hoạch vùng ĐBSCL, cơ quan chủ trì xây dựng quy hoạch vùng lấy ý kiến tham gia của Hội đồng và các bộ, ngành, địa phương liên quan trước khi trình cấp có thẩm quyền phê duyệt.
Sau khi quy hoạch được phê duyệt, Hội đồng giúp Thủ tướng Chính phủ điều phối, đôn đốc, kiểm tra, giám sát các bộ, ngành địa phương thực hiện. Các bộ, ngành, địa phương căn cứ nhiệm vụ được giao tổ chức triển khai thực hiện và có trách nhiệm phối hợp Hội đồng trong việc giám sát, kiểm tra.
Các bộ, ngành theo chức năng, nhiệm vụ được giao nghiên cứu xây dựng, ban hành hoặc đề xuất Chính phủ, Thủ tướng Chính phủ ban hành những cơ chế, chính sách thuộc phạm vi quản lý nhà nước của bộ, ngành mình để áp dụng chung cho vùng ĐBSCL.
Bộ KH&ĐT phối hợp với Hội đồng và các bộ, ngành, địa phương để hoàn thiện, thống nhất về danh mục các chương trình, dự án đầu tư công có quy mô vùng và có tính chất liên kết vùng để trình Thủ tướng xem xét, quyết định; lấy ý kiến, hoàn thiện phương án huy động nguồn lực, phương án phân bổ vốn đầu tư trung hạn giai đoạn 2021-2025 đối với vùng ĐBSCL...
Hội đồng phối hợp giữa các bộ với các tỉnh vùng ĐBSCL và giữa các tỉnh trong vùng giải quyết các vấn đề về liên kết vùng; theo dõi, đôn đốc giải quyết các vấn đề có tính chất liên ngành tại ĐBSCL. Phối hợp với TP.HCM và các vùng khác trong việc hợp tác phát triển kinh tế - xã hội có tính chất liên kết giữa các vùng. Thúc đẩy, hỗ trợ hình thành và phát triển hiệp hội doanh nghiệp và các hiệp hội ngành hàng, hiệp hội nghề nghiệp liên minh, liên hiệp hợp tác xã của toàn vùng ĐBSCL.
Bộ TN&MT và các bộ, ngành, địa phương phối hợp với Hội đồng tổ chức xây dựng cơ sở dữ liệu dùng chung, thiết lập hệ thống thông tin vùng ĐBSCL phục vụ phát triển bền vững và thích ứng với BĐKH, kết nối với cơ sở dữ liệu của Ủy hội sông Mekong quốc tế.
Về chế độ làm việc, Hội đồng làm việc theo chế độ tập thể, thảo luận, trao đổi ý kiến để thỏa thuận thống nhất vì lợi ích chung của vùng, đề cao trách nhiệm cá nhân của người đứng đầu; Chủ tịch Hội đồng có ý kiến kết luận cuối cùng.
Hội đồng họp thường kỳ 6 tháng một lần, khi cần thiết có thể họp đột xuất. Đại diện lãnh đạo Ủy ban sông Mekong Việt Nam, Chủ tịch UBND TP.HCM được mời dự các phiên họp của Hội đồng. Đại diện các cơ quan, tổ chức và các cá nhân có liên quan có thể được mời dự phiên họp của Hội đồng khi cần thiết.
Chủ tịch Hội đồng chủ trì các hoạt động của Hội đồng, triệu tập và chủ tọa các phiên họp của Hội đồng và Thường trực Hội đồng. Đối với những vấn đề cấp bách, Chủ tịch Hội đồng lấy ý kiến của các thành viên bằng văn bản.
Thường trực Hội đồng giải quyết các công việc thường xuyên của Hội đồng trong thời gian Hội đồng không họp và báo cáo lại Hội đồng tại phiên họp gần nhất. Thường trực Hội đồng họp thường kỳ mỗi quý một lần; khi cần thiết có thể họp đột xuất theo quyết định của Chủ tịch Hội đồng.
Hội đồng thành lập đoàn kiểm tra, giám sát việc thực hiện các quy định của pháp luật, các chiến lược, cơ chế, chính sách, quy hoạch, kế hoạch, chương trình, đề án, dự án, nhiệm vụ có quy mô vùng và có tính chất liên kết vùng và phát triển bền vững ĐBSCL thích ứng với BĐKH.
Hội đồng báo cáo kết quả hoạt động 6 tháng và hàng năm với Thủ tướng Chính phủ.
Quy chế cũng quy định trách nhiệm của các bộ, cơ quan ngang bộ, cơ quan thuộc Chính phủ, UBND tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương trong vùng ĐBSCL. Trong đó, riêng UBND TP Cần Thơ có trách nhiệm phối hợp với các bộ, ngành, địa phương trong vùng ĐBSCL triển khai các nghị quyết của Hội đồng gắn với vị trí trung tâm của vùng theo Nghị quyết số 45-NQ/TW ngày 17/02/2005 của Bộ Chính trị về xây dựng và phát triển TP Cần Thơ trong thời kỳ công nghiệp hóa, hiện đại hóa đất nước…
UBND TP HCM có trách nhiệm phối hợp với Hội đồng để triển khai việc hợp tác phát triển kinh tế - xã hội có tính chất liên kết giữa TP HCM và vùng ĐBSCL và cung cấp các văn bản, tài liệu, thông tin, số liệu và báo cáo cho Hội đồng…
Văn phòng Hội đồng đặt tại Bộ KH&ĐT, lãnh đạo và công chức của Văn phòng Hội đồng thuộc biên chế của Bộ KH&ĐT và do Bộ trưởng Bộ KH&ĐT quyết định, được bố trí trong phạm vi biên chế công chức được giao của bộ này…