Cùng với sự xuất hiện của Cúp C3, Cúp C2 châu Âu mùa này có sự thay đổi lớn về thể thức. Vòng bảng thu gọn từ 48 đội xuống 32 đội, và vòng knock-out đầu tiên chỉ còn lại 16 đội thay vì gấp đôi như các mùa giải trước.
Không những vậy, chỉ có các đội đầu bảng được vào thẳng vòng 1/8 Cúp C2 mùa này. Các đội nhì bảng sẽ phải đá play-off với 8 đội hạng 3 từ Cúp C1 hạ xuống để tranh các tấm vé còn lại.
Tối 13/12, UEFA đã tổ chức bốc thăm chia cặp vòng play-off này. Trong số các đại diện từ Champions League xuống, Dortmund và Barcelona là những tên tuổi lớn nhất. Bên cạnh đó, Sevilla, Atalanta, RB Leipzig cũng được đánh giá cao.
Ở hướng ngược lại, các đội nhì bảng Cúp C2 bao gồm Rangers, Real Sociedad, Napoli, Olympiacos, Lazio, Braga, Real Betis và Dinamo Zagreb. Trong số này, chỉ có Napoli, Sociedad và Betis đáng gờm.
Riêng Barcelona sẽ tránh được Sociedad và Betis vì cùng quốc gia. Tuy nhiên, các lá thăm may rủi lại đẩy đội bóng xứ Catalan đụng phải đối thủ nặng ký nhất: Napoli. Mùa này, Napoli từng khởi đầu hoàn hảo với 8 trận toàn thắng tại Serie A. Hiện tại, dù sa sút nhưng Napoli vẫn nằm trong top 4 Serie A và chỉ kém đội đầu bảng Inter Milan 4 điểm. Ngược lại, Barca vẫn đang sa sút cho dù đã thay tướng. Vì vậy, đây sẽ là thử thách lớn với thầy trò HLV Xavi.
Các cặp đấu đáng chú ý khác bao gồm Dortmund vs Rangers, RB Leipzig vs Real Sociedad, Porto vs Lazio. Theo lịch, lượt đi vòng play-off Cúp C2 châu Âu diễn ra vào ngày 17/2/2022 và lượt về sau đó một tuần. UEFA sẽ tổ chức bốc thăm vòng 1/8 Cúp C2 châu Âu vào ngày 25/2/2022.
Kết quả bốc thăm vòng play-off Cúp C2 châu Âu 2021/2022
Sevilla vs Dinamo Zagreb
Atalanta vs Olympiacos
RB Leipzig vs Real Sociedad
Barcelona vs Napoli
Zenit vs Real Betis
Borussia Dortmund vs Rangers
Sheriff vs Braga
Porto vs Lazio
