Trưởng thành từ bóng đá học đường trong năm 2004 khi Lee Nguyễn thi đấu cho CLB Dallas Texans và được bầu chọn là Cầu thủ trung học hay nhất nước Mỹ. Cuộc sống bóng đá chuyên nghiệp mở ra cho cầu thủ gốc Việt khi anh gia nhập đội bóng của trường ĐH Indiana và nhận danh hiệu Cầu thủ sinh viên hay nhất nước Mỹ sau khi có 5 bàn thắng, 12 đường kiến tạo sau 22 trận đấu.
Sự nghiệp của Lee Nguyễn bắt đầu khi anh được triệu tập vào ĐT U20 Mỹ tham dự giải vô địch bóng đá U20 thế giới tại Hà Lan năm 2005. Màn trình diễn ấn tượng của cầu thủ này giúp anh có mặt trong đội hình của tuyển QG Mỹ. Ngày 2/6/2007, Lee Nguyễn có trận đấu quốc tế đầu tiên trong màu áo ĐT Mỹ khi HLV Bob Bradley tung vào sân trong trận giao hữu với Trung Quốc.
Cánh cửa sự nghiệp mở rộng trước mặt cầu thủ gốc Việt. Tháng 2/2006, anh ký hợp đồng chuyên nghiệp đầu tiên với đội bóng Hà Lan, PSV Eindhoven. Nhưng ở đây, cầu thủ sinh năm 1986 này không được trọng dụng, anh chỉ có 2 trận khoác áo PSV trước khi bị đẩy sang Đan Mạch khoác áo Randers.
Những bước ngoặt liên tiếp đến với cầu thủ mang tên Việt, Nguyễn Thế Anh. Anh chấp nhận trở về nước thi đấu tại V-League vào năm 2009 và khoác áo HAGL. Lee Nguyễn đã để lại những dấu ấn khá rõ nét với việc có được 9 bàn thắng, 16 đường chuyền thành bàn sau 19 trận ra sân tại V-League.
Anh muốn trở lại châu Âu thi đấu và rất muốn khoác áo Arsenal nhưng không thành công. Cuối cùng Lee Nguyễn phải gia nhập Becamex Bình Dương. Nhưng những chấn thương liên tiếp khiến anh chỉ gắn bó ở đây 1 năm với 2 bàn thắng sau 15 trận.
Trở lại Mỹ, Lee Nguyễn gần như phải làm lại từ đầu và anh đã xuất sắc trong việc chinh phục người hâm mộ xứ sở cờ hoa. Ở mùa giải 2014 tiền vệ 28 tuổi mới thực sự bùng nổ, trở thành một trong những ngôi sao sáng nhất MLS với 18 bàn thắng trong màu áo New England Revolution.
Anh hiện có 18 bàn thắng và sánh vai với những tên tuổi như Michael Bradley (Toronto), Landon Donovan (LA Galaxy), Robbie Keane (LA Galaxy), Obafemi Martins (Seattle Sounders) nổi lên như những ứng viên sáng giá nhất cho danh hiệu Cầu thủ hay nhất MLS 2014.
Chia sẻ về quãng thời gian ở V-League, Lee Nguyễn nói: “Tôi nghĩ quãng thời gian gắn bó với V-League thật tuyệt. Tôi thu được rất nhiều kinh nghiệm, và những thứ bổ ích trong quãng thời gian ở đây”.
Anh thi đấu tỏa sáng và mới nhất được đích thân HLV Jurgen Klinsmann triệu tập vào ĐTQG Mỹ chuẩn bị cho những giải đấu khó khăn trước mắt. Lee Nguyễn đã sẵn sàng, ở tuổi 28 có những kế hoạch riêng mình để chinh phục những khán giả khó tính nước Mỹ.
