Học giả Nguyễn Đình Đầu sinh năm 1920 tại Hà Nội. Năm 1941 ông tốt nghiệp Trường Bách Nghệ (Hà Nội) và sau đó tham gia hoạt động cách mạng. Sau Cách mạng Tháng Tám, khi Chính phủ lâm thời thành lập, ông được chỉ định làm Bí thư mảng kinh tế cho Bộ trưởng Nguyễn Mạnh Hà. Năm 1951, Nguyễn Đình Đầu sang Pháp học tại Đại học Công giáo Paris và tốt nghiệp cử nhân năm 1953.
Cũng trong thời gian ở Pháp, Nguyễn Đình Đầu đã cùng các nhà trí thức Việt Nam yêu nước như Hoàng Xuân Hãn, Nguyễn Mạnh Hà, Nguyễn Ngọc Bích tham gia vận động phong trào kêu gọi Chính phủ Pháp đàm phán với Chính phủ Hồ Chí Minh. Đầu năm 1955 ông về nước làm giáo sư sử địa tại Trường trung học Nguyễn Bá Tòng, Sài Gòn (Trường Bùi Thị Xuân ngày nay).
Vào những năm 1960, Nguyễn Đình Đầu bắt đầu hoạt động nghiên cứu và công bố các công trình của mình trên báo chí miền Nam. Những công trình của ông được giới chuyên môn đánh giá cao. Ngoài ra, ông cũng là người tích cực đấu tranh cho hòa bình. Thời điểm năm 1974- 1975, ông được Phó Tổng thống đặc trách hòa đàm Nguyễn Văn Huyền (Chính phủ Việt Nam cộng hòa) cử đến trại Davis để tham gia trong các hoạt động điều đình ngưng chiến.
Sau ngày đất nước thống nhất, Nguyễn Đình Đầu tiếp tục công tác nghiên cứu và ông đã công bố nhiều công trình có giá trị về sử địa, đặc biệt trong đó có công trình nghiên cứu về vấn đề chủ quyền của Việt Nam trên Biển Đông. Trong đó có nhiều bộ sách có giá trị như Việt Nam quốc hiệu & cương vực, Địa bạ Việt Nam thời nhà Nguyễn, Con đường gốm sứ và tơ lụa Việt Nam trên Biển Đông... nghiên cứu, khẳng định về chủ quyền của người Việt trên biển Đông cũng như tại 2 quần đảo Hoàng Sa, Trường Sa…
Không chỉ hiện diện ở các tác phẩm nghiên cứu, Nguyễn Đình Đầu còn là tấm gương cho các thế hệ trẻ noi theo về tinh thần học hỏi, cầu tiến cũng như nghiêm túc trong công việc. Khi ở tuổi ngoài 100, học giả Nguyễn Đình Đầu vẫn thường xuyên lướt web, sử dụng điện thoại thông minh, máy tính một cách thuần thục để tìm hiểu tư liệu, viết bài nghiên cứu.
Năm 2022, ông vẫn cùng với Nhà nghiên cứu Nguyễn Đình Tư tham gia giao lưu, trò chuyện với các bạn trẻ trong chương trình "Trăm năm sử Việt" tại Thư viện Khoa học tổng hợp TPHCM.
Với những công trình nghiên cứu của mình, Nguyễn Đình Đầu đã giành nhiều giải thưởng như Giải thưởng Trần Văn Giàu 2005, Giải thưởng Phan Châu Trinh năm 2008… Ngoài ra ông còn được Mặt trận Tổ quốc Việt Nam trao tặng Kỷ niệm chương Đại đoàn kết do những nỗ lực của ông trong việc giữ gìn bản sắc và xây dựng khối đoàn kết dân tộc.