Bên cạnh dàn nhân vật quen thuộc Ngọc Hoàng (NSƯT Quốc Khánh), Táo Giáo dục (NSƯT Chí Trung), Táo Kinh tế (NSƯT Quang Thắng), Bắc Đẩu (NSND Công Lý), Táo Xã hội (NSND Tự Long), Nam Tào (NSƯT Xuân Bắc), Táo Y tế (nghệ sĩ Vân Dung), chương trình có sự góp mặt của ba diễn viên trẻ Duy Nam, Trung ruồi, Mạnh Dũng trong các vai Tinh tú trẻ. Đáng chú ý là sự tham gia của Lâm Vỹ Dạ, gương mặt hài đình đám phía Nam trong vai robot ứngdụng trí tuệ nhân tạo.
Nhân sự là một trong những nội dung được nhấn mạnh trong ‘Táo quân 2021”. Trong cuộc “đụng độ” với nhân viên tạp vụ, Bắc Đẩu dọa tinh giản biên chế, thì ngay sau đó, Bắc Đẩu bị Ngọc Hoàng và Nam Tào lấp lửng chuyện tinh giản biên chế sau quá trình chuyển đổi số thành công. Với tinh thần “ai cũng có thể bị thay thế”, Bắc Đẩu thấp thỏm lo lắng về sự thay đổi một số vị trí chủ chốt.
Dàn Táo quân lên chầu với tâm trạng lo lắng bị thay thế, do "thiên đình" đang trong quá trình bổ nhiệm lại nhân sự. Vì thế, mới thấy bộ ba Tinh tú trẻ ra mắt, các Táo lần lượt “dằn mặt”. Táo Y tế căn dặn “điều quan trọng khi lên thiên đình là phải học luật giời”. Theo cắt nghĩa của Táo Giáo dục, phải thuộc phương châm “Trên thoáng dưới nhanh, tham mưu trung thành, ăn chia sòng phẳng”. Táo Xã hội còn không kiêng dè “tre già măng mọc, nhưng măng mọc ở đâu cũng được đừng chọc vào ghế của bố mày”.
Không tự quyết định nổi, các Táo mời Nam Tào làm quản trò chơi giành ghế. Táo Kinh tế đề xuất cần phải có thành tích. Táo Kinh tế đã có màn báo cáo thành tích “chất như nước cất” khi rap “Big city boi”. Một năm tăng trưởng dương, thực hiện mục tiêu kép nên Kinh tế vênh vang “ai được như anh”. Táo Kinh tế “ghế trên ngồi tót sỗ sàng”.
Táo Y tế bức xúc lên tiếng vì Táo Giáo dục, Táo Xã hội không ga lăng không chịu nhường phụ nữ. Đúng lúc ấy nhân vật bí ẩn do Lâm Vỹ Dạ vào vai xuất hiện. Lần đầu lên sân khấu nhân vật bí ẩn khiến các Táo nao núng, bởi tạo hình “xanh xanh đỏ đỏ” nhưng giọng điệu lại đầy chất “trà xanh” và huênh hoang có Ngọc Hoàng làm chỗ dựa. Robot Bắc Đẩu nữ tính hơn, xinh đẹp hơn và đặc biệt "không muốn tham nhũng".
Trò chơi tranh ghế chưa phân định, các Táo lại phải đối đầu với bài toán khó. Ngọc Hoàng năm nay muốn lấy ý kiến của các Táo bằng cách đưa hai thẻ khen-chê cho các Táo, mỗi Táo phải khen hoặc chê Táo khác. Phương pháp tưởng văn minh nhưng các Táo vẫn chơi trò “nhóm lợi ích” để khen nhau lên mây xanh và chê Táo khác.
Vào phút thứ 89, Ngọc Hoàng bất ngờ thông báo Nam Tào mới là người nghỉ. Nhưng không phải cho thôi chức mà cho "nghỉ phép" để về quê nhà hỗ trợ người thân khắc phục hậu quả lũ lụt. "Táo quân 2021" có những giây phút trầm lắng khi nhắc lại một năm thiên tai, lũ lụt hoành hành.
"Táo quân 2021” cũng điểm lại những vấn đề xã hội nổi cộm như bộ sách giáo khoa lớp 1 bị phản ứng, thói “rót mật vào tai” xu nịnh cấp trên, tham nhũng, nâng khống thiết bị y tế, tín dụng đen.
Chương trình “Táo quân 2021” có nỗ lực đổi mới. Lâm Vỹ Dạ trong vai robot trí tuệ nhân tạo tạo làn gió mới, là một trong những điểm sáng. Dàn Tinh tú trẻ cũng cho các diễn viên trẻ như Đỗ Duy Nam, Trung Ruồi, Mạnh Dũng có cơ hội xuất hiện nhiều hơn trên sân khấu.
Sau một năm ngắt quãng, khán giả chờ đợi nhiều hơn ở sự bùng nổ của “Táo quân” khi trở lại. Tuy nhiên các màn “ghen ăn tức ở” chơi xấu nhau trong dàn Táo cũng là một trong những lối mòn của kịch bản Táo quân suốt nhiều năm qua. Tính châm biếm, đả kích của “Táo quân 2021” có phần mờ nhạt hơn. Những vấn đề đáng mong đợi về các vụ trốn cách ly, chuyện nhân sự và một số vụ việc trong năm được đề cập thiếu điểm nhấn. Không đọc cáo ở cuối buổi chầu, nhưng Ngọc Hoàng vẫn gửi "Tâm thư" gói hết những điều nhắn nhủ, từ lời tri ân tới đội ngũ tuyến đầu chống dịch, tới những người đóng góp vào nền kinh tế vượt qua đại dịch.
Do ghi hình ngày cuối đúng thời điểm dịch COVID-19 bùng phát ở Hải Dương và Quảng Ninh, những người thực hiện cũng kịp bổ sung thông tin thời sự về chủng biến thể lây lan với tốc độ chóng mặt. Thay vì âm hưởng lạc quan ăn Tết, Ngọc Hoàng "bật chế độ" báo cáo và họp online để phòng, chống dịch.