Tháng 5/1960, Mỹ đứng trước một ngã ba. Một nhân viên CIA tên là Francis Gary Powers lái chiếc máy bay do thám tuyệt mật U-2 bị bắn rơi trên bầu trời Liên Xô.
Sự việc khiến thế giới tiến gần thêm một bước tới một cuộc xung đột hạt nhân giữa các cường quốc và tổng thống Mỹ Dwight Eisenhower quyết định ngừng toàn bộ các chuyến bay có người lái trên bầu trời Liên Xô. Mặc dù công nghệ do thám qua vệ tinh đã được phát triển nhưng còn xa mới đạt được mức có khả năng cung cấp các thông tin tình báo đủ độ tin cậy để ra quyết định, một nhánh nghiên cứu của hãng Lockheed Martin bắt tay vào hướng đi mới: thực hiện các chuyến bay bằng drone trên không phận Liên Xô.
Tháng 10/1962, kỹ sư Kelly Johnson, người thiết kế hai chiếc máy bay do thám có người lái bí mật nhất của Mỹ thời đó là U-2 và sau này là SR-71, bắt đầu thiết kế drone D-21. Đây là thiết bị bay tầm xa, độ cao lớn, dựa chủ yếu vào công nghệ của máy bay tiền nhiệm của dòng SR-71 (có người lái) là A-12.
Theo Business Insider, yêu cầu mà CIA và không quân Mỹ giao cho Johnson là cực kỳ cao: Drone phải đạt tốc độ Mach 3.3-3.5, độ cao 26.500- 29.000m, tầm hoạt động trên 5.500km.
Sau một số lần thử nghiệm thất bài, drone D-21 hoàn tất chuyến bay thành công đầu tiên từ máy bay mẹ là một chiếc B-52H vào tháng 6/1968 và ngay sau đó, drone này được đưa vào thực hiện các chuyến bay do thám trên bầu trời Trung Quốc.
Đã có bốn chiếc D-21 được phóng đi từ máy bay B-52H bay vào không phận Trung Quốc thực hiện hoạt động do thám. Hai chiếc hoàn tất chuyến bay, nhưng ảnh chụp mang về hoặc không hiện hình, hoặc không thể cứu vãn. Hai chiếc còn lại bị bắn hạ hoặc đơn giản là mất liên lạc ít phút sau khi phóng đi.
Mặc dù thất bại tại Trung Quốc, chương trình D-21 có thể coi là bước tiến đi trước thời đại. Một drone với tốc độ Mach 3, trần bay 30.000m là thứ ngoài tưởng tượng của nhiều người lúc bấy giờ và cho đến ngày nay vẫn là các con số ấn tượng. Chương trình D-21 cuối cùng bị hủy bỏ vào ngày 15/7/1971 khi những chiếc B-52 đóng vai trò tàu mẹ được phiên chế trở lại vào các hoạt động tác chiến thông thường của chúng.