Trường THPT Mỹ Đức B được thành lập năm 1972 được tách ra từ trường cấp 3 – Mỹ Đức A. Toàn bộ học sinh của các xã khu vực phía bắc huyện Mỹ Đức được chuyển về trường học tập và đặt cơ sở tại xã An Mỹ với phân hiệu là Cấp 3 An Mỹ - tiền thân của Trường THPT Mỹ Đức B bây giờ.
Sau ngày đất nước thống nhất, Trường Cấp 3 An Mỹ chuyển lên xã Viên An - huyện Ứng Hòa đổi tên là Trường Cấp 3 Ba Thá.
Đến năm 1982, trường Cấp 3 Ba Thá được tách ra thành 3 trường: Trường THPT Chương Mỹ B - huyện Chương Mỹ; Trường THPT Trần Đăng Ninh, huyện Ứng Hòa và Trường THPT Mỹ Đức B, huyện Mỹ Đức ngày nay.
Những năm đầu thành lập, dù gặp nhiều khó khăn do cơ sở vật chất, trang thiết bị dạy học còn thiếu thốn nhưng thầy và trò nhà trường vẫn hăng say vừa lao động, học tập vừa chiến đấu, đặt nền móng cho truyền thống vẻ vang của nhà trường.
Trải qua 50 năm xây dựng và phát triển, thầy và trò Trường THPT Mỹ Đức B đã vượt qua nhiều khó khăn, thử thách, thực hiện đúng lời Bác Hồ dạy “Dù khó khăn đến đâu cũng phải tiếp tục thi đua dạy tốt, học tốt” và đã đạt được kết quả đáng khích lệ, thay đổi và chuyển biến căn bản cả về chất và lượng.
Các thế hệ giáo viên của trường có trình độ chuyên môn vững vàng, phẩm chất đạo đức tốt, hết lòng thương yêu học sinh. Cơ sở vật chất của trường được đầu tư đồng bộ, cơ bản đáp ứng ngày một tốt hơn yêu cầu giảng dạy, học tập và đổi mới giáo dục. Quy mô trường lớp được mở rộng, từ một trường lúc đầu chỉ có 14 thầy cô giáo, với 4 lớp, trên 100 học sinh, đến nay trường đã có đủ các khối lớp 10,11,12 với 39 lớp và 1.697 học sinh.
Cùng với việc nâng cao chất lượng dạy và học, nhà trường đã thực hiện tốt các cuộc vận động như “Học tập và làm theo tấm gương đạo đức Hồ Chí Minh”, “Mỗi thầy cô giáo là một tấm gương đạo đức, tự học và sáng tạo”… Các cuộc vận động đã huy động được sức mạnh tổng hợp của các đoàn thể, tạo được sự đồng thuận, nhất trí cao trong Hội đồng sư phạm nhà trường.
50 năm qua, Trường THPT Mỹ Đức B đã đào tạo được gần 30 vạn học sinh tốt nghiệp THPT, có 250 lượt cán bộ, giáo viên, nhân viên đã từng giảng dạy và công tác tại trường. Chất lượng giáo dục của nhà trường không ngừng được nâng cao, trường có 6 học sinh đạt giải quốc gia về các cuộc thi; 157 học sinh giỏi cấp tỉnh, thành phố về văn hoá, thể dục thể thao và cuộc thi khoa học kỹ thuật.
Đặc biệt, những năm gần đây, chất lượng dạy học của nhà trường luôn ổn định và phát triển. Tỉ lệ học sinh xếp loại học lực Giỏi đạt trên 75%, đạo đức tốt đạt trên 95%, không có học sinh xếp loại đạo đức trung bình, yếu.
Với bề dày thành tích, 50 năm qua, Trường THPT Mỹ Đức B đã vinh dự được tặng nhiều Bằng khen của Thủ tướng Chính phủ, Bộ GD&ĐT, UBND tỉnh Hà Tây, UBND thành phố Hà Nội và là trường đầu tiên bậc THPT của huyện được cấp bằng công nhận trường đạt chuẩn Quốc gia giai đoạn II và Kiểm định chất lượng giáo dục cấp độ II giai đoạn 2020- 2025.