Cuối mùa giải 2008/2009, khi mới 17 tuổi, Federico Macheda đã được đôn lên đội 1 M.U. Và tiền đạo người Italia này đã tạo nên một trong những dấu ấn đáng nhớ nhất trong sự nghiệp của mình cũng như đối với các CĐV “Quỷ đỏ”. Trận gặp Sunderland trên sân nhà Old Trafford, M.U bị dẫn ngược 2-1 tới những phút cuối. Cristiano Ronaldo gỡ hòa 2-2 cho chủ nhà ở phút 80 và tới phút 90+3, nhận đường chuyền của Ryan Giggs, Macheda có pha xử lý một chạm hoàn hảo trước khi xoay người dứt điểm vào góc xa qua tầm với của Brad Friedel, ấn định chiến thắng 3-2.
Chỉ một tuần sau, Macheda tiếp tục ghi bàn giúp M.U đánh bại Sunderland. Sao trẻ người Italia cũng đóng vai trò quan trọng trong cuối mùa giải 2008/2009 khi đá chính trong trận bán kết FA Cup với Everton tại Wembley. Kết thúc năm 2009, anh được BLĐ “Quỷ đỏ” thưởng cho một hợp đồng có thời hạn 4 năm cho dù còn rất trẻ.
CĐV và các nhà chuyên môn đã dự đoán Macheda sẽ có một sự nghiệp lẫy lừng ở Old Trafford. Nhiều người thậm chí còn cho rằng anh có thể lấp đầy khoảng trống mà Cristiano Ronaldo để lại (mùa hè 2009, Ronaldo quyết định rời M.U và gia nhập Real Madrid). Tuy nhiên, sự nghiệp của Macheda tại Old Trafford đã không cất cánh và anh không bao giờ đạt được những đỉnh cao mà mọi người kỳ vọng.
Macheda được cho mượn sang Sampdoria, QPR, Stuttgart, Doncaster và Birmingham City trước khi gia nhập Cardiff City theo một hợp đồng dài hạn vào năm 2014. Sau một thời gian cho mượn ngắn hạn tại Nottingham Forest vào năm 2016, Macheda đã chuyển sang thi đấu cho Novara tại Italia trước khi gia nhập Panathinaikos vào năm 2018.
Tại CLB của Hy Lạp, Macheda đã bất ngờ hồi sinh sự nghiệp của mình. Anh đã có được 14 bàn và 3 kiến tạo sau 28 trận trên mọi đấu trường cho Panathinaikos mùa này.
Chính phong độ ấn tượng tại Panathinaikos giúp Macheda một lần nữa lọt vào tầm ngắm của hàng loạt CLB có tiếng tại châu Âu. Theo AS, nhiều CLB tại Tây Ban Nha đã đánh tiếng muốn sở hữu chân sút 28 tuổi này trong đội hình và siêu đại diện Mino Raiola đang tích cực tìm cho anh một bến đỗ mới phù hợp.